Медицина для каждого

Анджелина Джоли 14 мая 2013 г. опубликовала в газете The New York Times признание: актриса сделала двустороннюю мастэктомию – хирурги удалили ей обе молочных железы, заменив их имплантатами. Причиной стали результаты генетического тестирования – у Джоли обнаружили редкую мутацию в гене BRCA1, которая повысила для нее до 86% риск возникновения рака груди и до 50% – рака яичников. Роль этого гена в развитии рака молочной железы была к тому времени известна уже почти 10 лет (его открыли в 1994 г.), но только после признания Джоли широкая общественность начала осознавать и обсуждать важность индивидуального подхода к профилактике и лечению заболеваний – персонализированной медицины.

«Эффект Анджелины»

Джоли в 2013 г. исполнилось 38 лет, и в своей колонке она рассказала, что не хочет, как ее мать, умереть в 56 лет после 10 лет борьбы с раком груди.

«Мы часто говорили с детьми про «мамину маму» и почему она покинула нас. Я объясняла им про болезнь, а они спрашивали, не может ли такое же случиться со мной. Я отвечала «не волнуйтесь», но правда в том, что у меня «испорченный» ген, который резко повышает риск рака груди и яичников», – написала актриса. У нее шестеро детей – трое родных и трое приемных.

Эмоциональное послание пробудило настолько мощный общественный резонанс, что авторитетный медицинский журнал The BMJ в 2016 г. опубликовал специальное исследование, посвященное «эффекту Анджелины». В течение 15 рабочих дней, прошедших после публикации колонки, частота обращений женщин за генетическим тестом на мутацию BRCA1 в США повысилась на 64%. Только за эти дни было сделано 4500 дополнительных тестов. Правда, ученые обнаружили еще один эффект: общее количество мастэктомий не увеличилось, а процент женщин, сделавших операцию после прохождения теста, даже сократился. «Сообщение повысило осведомленность общества о проблеме, но, по-видимому, не достигло тех категорий пациенток, которым эти тесты могут принести наибольшую пользу», – сделали вывод авторы статьи в The BMJ.

Если пациент просит сделать тест или медицинскую процедуру, основываясь на примере знаменитостей, ответственный врач должен изучить медицинскую и семейную историю пациента, четко объяснить все «за» и «против». «Такой тщательный пациент-ориентированный анализ и есть основа индивидуального подхода, или персонализированной медицины», – цитирует сайт Гарвардской медицинской школы автора исследования Анапама Джену.

Старые новости на новый лад

О том, что врач «должен лечить не болезнь, а больного», – иными словами, подходить к пациенту с учетом его личных особенностей, – говорил еще Гиппократ.

В России основоположником персонализированной медицины можно назвать Матвея Яковлевича Мудрова – человека, который собрал подробнейшие истории болезни людей, которых он лечил на протяжении 22 лет, и доказал, что такое длительное наблюдение и тщательный сбор информации дают результат. Его труды первой трети XIX в. изучались будущими медиками и закладывали привычку аккуратно вести историю болезни. Опирались на опыт своего предшественника и другие столпы отечественной медицины – Сергей Петрович Боткин и Иван Михайлович Сеченов.

Что принципиально изменилось за прошедшие со времен Гиппократа 2500 лет? В первую очередь – методы сбора индивидуальной информации. Развитие молекулярной биологии, генетики, компьютеризация и большие данные (big data) вывели понимание природы болезней, а затем и количество сведений о конкретном человеке на совершенно иной уровень.

Возмутитель спокойствия

«Топ-менеджер крупнейшей британской фармкомпании признал, что большинство рецептурных препаратов не помогают большинству получающих их пациентов», – утверждала в декабре 2003 г. передовица в газете The Independent. Так издание интерпретировало слова американского фармакогенетика Аллена Розеса, в тот момент занимавшего пост глобального вице-президента по генетике в компании GSK (ранее GlaxoSmithKline). Розес один из первых вынес в публичное поле то, что в научной среде обсуждалось десятилетиями. «Я не говорю, что большинство лекарств не действуют... Они действуют, просто помогают не всем», – цитирует его слова та же газета.

Всем знакома ситуация, когда врач назначает один препарат (так называемая первая линия терапии), если эффекта нет – назначает другой (вторая линия), потом третий (третья линия) и т. д. У разных пациентов разная восприимчивость к одним и тем же лекарствам, и до недавнего времени врачи не понимали почему. А все дело в генетике.

Конечно, специалисты знали об этой проблеме. Более того, крупнейшие фармкомпании, в том числе Roche, GSK, Novartis, Bristol-Myers Squibb и другие еще в 1999 г. сформировали некоммерческий консорциум для создания карты человеческого генома на основе однонуклеотидного полиморфизма (SNP). Консорциум успешно исследовал и занес в публичную базу данных более 1,5 млн SNP.

The Wall Street Journal 16 апреля 1999 г. написала о создании консорциума в статье «Новая эра персонализированной медицины: целевые лекарства для каждого уникального генетического профиля». Эта дата считается днем рождения персонализированной медицины в ее современном понимании.

Личное дело

С 1999 г. число научных работ, посвященных персонализированной (или, как ее иногда еще называют, прецизионной, точной) медицине, росло почти экспоненциально. За 20 лет количество публикаций достигло 6000 в год, подсчитал журнал The Oncologist.

В 1998 г. американский регулятор FDA зарегистрировал первый препарат, который считается персонализированным, потому что разрабатывался совместно со специальным тестом – это «Герцептин» (трастузумаб) от компании Genentech (сейчас входит в группу Roche). Препарат стал на долгое время золотым стандартом лечения особо агрессивной формы рака груди (так называемый HER2-позитивный рак молочной железы), которая практически не поддается стандартной химиотерапии, быстро дает метастазы и приводит пациенток к смерти. Около 20% всех случаев рака груди HER2-позитивны.

Развитие генетического профилирования пациентов ведет к фундаментальной смене принципов лечения онкологических заболеваний. Если раньше врачи выбирали препараты на основании локализации (пораженного органа) и гистологии (строения ткани) опухоли, то теперь – на основе генетических факторов опухолевого роста. «Каждая опухоль имеет уникальный молекулярный портрет, и при наличии терапии, которая воздействует на определенные генетические драйверы заболевания, можно существенно улучшить результаты лечения, – говорит Екатерина Фадеева, медицинский директор АО «Рош-Москва». – Сейчас на рынок выходят новые препараты, которые эффективны при наличии определенных мутаций, при этом не важны тип и локализация опухоли». Например, появились лекарства для лечения целого спектра солидных (то есть состоящих не из клеток кроветворной системы) опухолей, имеющих мутации генов NTRK. Эта мутация встречается и при раке легкого, и раке молочной железы, саркоме, опухолях желчного пузыря, щитовидной и поджелудочной железы, рассказывает Фадеева.

В США зарегистрированы больше сотни таргетных (нацеленных на определенную молекулу-«мишень») онкопрепаратов, из которых, по данным журнала The Oncologist, на апрель 2019 г. 34 лекарства назначаются только совместно со специальным биохимическим или генетическим тестом.

По оценке компании Deloitte, объем рынка персонализированной (прецизионной) медицины может вырасти c $39 млрд в 2015 г. до $87,7 млрд к 2023 г.

Информационный взрыв

С развитием науки и технологий объем данных, доступных для обработки, стремительно растет, а их стоимость снижается.

Цена полной расшифровки ДНК конкретного человека, по данным американского Национального института исследования человеческого генома, упала со $100 млн за геном в 2001 г. до $1000 в настоящее время. Благодаря этой информации специалисты могут определить предрасположенность пациента к некоторым заболеваниям (в том числе онкологическим), реакцию на лекарства и многое другое.

Разработка недорогих тест-систем ДНК на основе так называемых биочипов, которые позволяют быстро проверить множество отдельных генов пациента без полной расшифровки его ДНК, удешевила тест на мутацию гена BRCA1, стоивший в 2013 г. в США около $3000. Сейчас компания 23andme предлагает сделать его по почте за $149 в комплекте с десятком других генетических маркеров плюс сведения о предках клиента. Правда, американский регулятор FDA в 2018 г. одобрил эти тесты с оговоркой, что для принятия медицинских решений они обязательно должны по назначению врача перепроверяться в «настоящей» клинической лаборатории.

Big data могут помочь правильно диагностировать заболевания, указывает сайт World Economic Forum (WEF). Например, это может быть важно в случае редких генетических заболеваний, которыми болеют единицы во всем мире. «Что если пациент живет в Канаде, а другой пациент с такой же мутацией – в Турции? Единственный способ связать эти случаи – объединить наборы данных, в которых находятся клиническая и геномная информация о них», – пишут авторы WEF.

Еще одна точка накопления медицинской информации – биобанки. «Смысл работы исследовательских биобанков – в бесперебойном обеспечении исследователей субстратом для активного ведения медицинских разработок: биоматериалами разных типов и форматов (кровь, частички кожи и др. – «Ведомости&»), собранными законно, этично, с соблюдением разнообразных требований по пробоподготовке, лабораторной обработке и хранению, максимально полно охарактеризованных и ассоциированных с максимально возможным объемом клинической и лабораторной информации», – считает директор по развитию бизнеса «Национального биосервиса» Олег Гранстрем. Благодаря биобанкам иногда удается даже «спасти» препараты от невыхода на рынок. К примеру, онкологический препарат с действующим веществом гефитиниб поначалу не прошел международное клиническое исследование, но все-таки был одобрен Европейским агентством по лекарствам (EMA) для пациентов с определенной мутацией генома – такой, которая встречается только у азиатов, а значит, не могла быть выявлена в целевой группе в США или Европе. Обнаружить эту мутацию удалось благодаря тому, что производитель собирал и систематизировал в биобанке образцы опухолей участников исследования.

«Работая над программой по борьбе с онкозаболеваниями, мы обратили внимание на необходимость создания биобанков. Сейчас мы начали понимать, что опухоль через некоторое время мутирует и может вернуться к той клеточной структуре, которая выявлялась многие годы назад», – считает главный онколог Минздрава РФ Андрей Каприн (цитата по «РИА Новости»).

Комплексные электронные базы данных, которые бы включали информацию о пациенте, результатах обследования, молекулярном профиле опухоли, патоморфологических исследованиях, назначенной терапии и ее эффективности, могут помочь врачам не только выбрать лучшее для конкретного пациента лечение, говорит Фадеева. Уже есть опыт их использования в клинических исследованиях новейших препаратов. Так, в регистрационное досье на препарат энтректиниб, одобренный FDA в 2019 г., были включены данные виртуальной контрольной группы. Они были получены из более чем 220 онкологических центров, более 2,2 млн пациентов, из которых 69 пациентов имели редкую мутацию и ранее получали лечение препаратом сравнения. Сопоставление этих данных с данными клинических исследований энтректиниба показало его эффективность при очень редком ROS1-положительном немелкоклеточном раке легкого, а также при 10 типах рака различной локализации с мутацией NTRK.

Фитнес-браслеты и смартфон

Стремительно растет и объем информации, поступающей от носимых устройств: они умеют отслеживать физическую активность, пульс, особенности сна и проч. По оценке компании Tractica, к 2021 г. объемы продаж носимых устройств для контроля здоровья (таких как фитнес-трекеры, умные часы, различные датчики и проч.) достигнут почти 100 млн единиц в год.

Данные таких устройств пока не являются в строгом смысле медицинскими – врачи не могут принимать решения на их основании, но первые шаги к признанию уже сделаны – в 2018 г. FDA одобрил умные часы Apple Watch 4-й серии, способные снимать электрокардиограмму и на ее основе предупреждать владельца и его врача о возможных проблемах с сердцем.

Больницы по всему миру переходят на использование медицинских информационных систем и переводят медицинские карты в электронный формат.

Благодаря этому накапливается колоссальный массив информации о пациентах. Все данные о здоровье, собранные вне традиционных клинических исследований, получили название «данные реального мира» (real world data), они тоже вносят все более существенный вклад в накопление big data.

Аналитики компьютерной корпорации Dell EMC посчитали: только с 2016 по 2018 г. количество информации, которой оперирует медицинская организация, выросло на 878% – в среднем до 8,4 петабайта (это примерно как 178 Ленинских библиотек в текстовом формате. – «Ведомости&»).

Конечно, фармкомпании, как эксперты по работе с медицинскими данными, не могли остаться в стороне от бума big data. В 2015 г. Genentech подписала с 23andme соглашение на $50 млн о доступе к собранной базе генетических данных. Союз уже дал плоды – в 2017 г. 23andme объявила, что благодаря сотрудничеству обнаружены 17 новых генетических вариантов, ассоциированных с болезнью Паркинсона, что открывает возможности для создания новых лекарств.

Компания Roche c 2015 г. потратила в общей сложности $3,4 млрд на покупку Foundation Medicine – компании, которая разрабатывает инновационные ДНК-тесты для использования с таргетными онкопрепаратами. Следующим шагом стала покупка Flatiron Health – разработчика специализированной облачной платформы OncologyCloud, в которой содержатся электронные истории болезни, клинические данные и другие «данные реального мира» более чем 2 млн онкопациентов, а также специализированные программы для хранения и обработки этой информации.

Сейчас Roche предлагает – в том числе и на российском рынке – комплексное геномное профилирование (КГП), которое в течение 2–3 недель дает врачу исчерпывающую информацию о генетических особенностях заболевания у конкретного пациента и помогает назначить оптимальное лечение – как из числа одобренных, так и находящихся на стадии разработки. «Более 80 пациентов получили возможность пройти комплексное геномное профилирование по нашей технологии на бесплатной основе по программе получения опыта. Мы сотрудничаем с многими клиниками в России и надеемся, что со временем КГП станет доступно в рамках программ государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи», – говорит Виктория Морецкая, руководитель отдела молекулярно-генетической диагностики АО «Рош-Москва».

Возможно, фармкомпаниям предстоит столкнуться с конкуренцией с неожиданной стороны – здравоохранением активно интересуются специалисты по обработке больших данных, гиганты информационных технологий, такие как Google, Amazon, Apple и Microsoft. По данным журнала Forbes, с 2013 по 2017 г. Alphabet (материнская компания Google) подала заявки на 186 патентов в сфере здравоохранения и наук о жизни, Microsoft – 73 таких заявки, Apple – 54. И это, судя по всему, только начало. &