Константин Северинов: «У этносов есть медицински регулируемые свойства»

В рамках Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий в России создается Центр полногеномного секвенирования. Основная его задача — расшифровка и систематизация геномов сотен тысяч россиян, что позволит вывести на новый уровень борьбу с тяжелыми генетическими заболеваниями. Руководит созданием Центра Константин Северинов, один из крупнейших мировых ученых в области молекулярной биологии. «Ведомости» поговорили с ним о перспективах масштабирования национальных генетических исследований.

— В чем цель создания Центра, чего стоит ждать в результате реализации проекта?

— Этот проект реализуется в рамках технологического партнерства государства и НК «Роснефть» по программе развития генетических технологий. Партнерство это долгосрочное и комплексное. Оно касается и образования, и кадровой подготовки, и, конечно, собственно работ по широкомасштабному определению геномных последовательностей россиян на основе современных технологий и создания специализированных банков генетических данных. Вот цифры: в Англии сейчас количество определенных геномов приближается к 500 тыс., в ЕС собираются сделать 1 млн, огромные количества полных геномных последовательностей определены в Китае, в США. На фоне этого количество расшифрованных геномов в России исчезающе мало.

— А зачем их много?

— Есть такое популярное развлечение у московских интеллектуалов — проведение генетических тестов для выявления своей генеалогии, определения медицинских рисков или для выявления способностей у детей. На этом даже бизнес какой-то построен. Задача в том, чтобы связать наличие генетических особенностей с наличием тех или иных свойств. Точность таких предсказаний зависит от количества имеющихся данных. Поэтому очень важно иметь как можно большее количество геномов разных людей и ассоциированной с этими людьми медицинской информацией. Это позволит теперешним генетическим «гороскопам» статъ мощным инструментом, точно определять риски генетических заболеваний, подбирать наиболее эффективные терапии и т.д.

— Почему источники данных обязательно территориально обусловлены? Люди вроде везде одинаковы в основе.

— Они могут быть обусловлены этнически. На эту тему имеются четкие данные. В России есть несколько проектов (например, в Татарстане) по определению частот вариантов генов, которые используются для предсказания вероятности рака у какой-то части женщин. Оказывается, что модели, которые были сделаны на англо-саксонских популяциях, при разработке ряда имеющихся терапий не всегда применимы для татарской популяции.

— Как очерчивается этнос? Ведь те же самые татары — это собирательный народ, произошедший от разных рас.

— Данные глобального генетического типирования с хорошим покрытием показывают, что несмотря на различные миграции, большинство народов на протяжении многих веков живет в довольно четко очерченных областях — там, где жили их предки. И поэтому у многих людей, живущих в одном месте и относящихся к одному этносу, набор генетических вариантов, «опечаток» в геноме бывает общий. По наличию таких вариантов люди одного этноса оказываются более близкими друг другу, чем к другим группам людей.

Например, есть данные по Голландии — у них там свои районы, и в шутку считается, что на севере живут «дураки», на юге живут «жулики» и т.д. Конечно, то что думают друг о друге жители разных районов страны, культурно обусловлено, но можно показать, что по крупным рекам, которые пересекают Голландию, страна разбивается на несколько районов, внутри которых жители более похожи друг на друга генетически, чем на людей вне этих районов. И это в Голландии, крохотной стране, которая была проходным двором, всегда открытым миру. А другие регионы часто оказываются куда более гомогенными генетически.

Причем, это не обязательно связано с оседлостью. Например, евреи оказались рассеянными по всему миру, но, по видимому, в свое время из Израиля вышла небольшая группа, и эта группа оказалась генетически довольно гомогенной. Это так называемый эффект основателя. А дальше из-за религиозных причин и ограничений браков с представителями других народов они поддерживали в себе исходный набор «опечаток» в геноме на протяжении десятков веков. И, конечно, приобретали, как группа, и новые опечатки, которые всегда возникают в процессе размножения. Именно поэтому, например, у евреев довольно легко выявить целый ряд заболеваний, которые для них более характерны, чем для других народов.

Если мы признаем, что у определенных этносов есть какие-то характерные генетические особенности — понимаемые как увеличенные или уменьшенные частоты каких то «опечаток» в геноме по сравнению с средними частотами для всего человечества, — то эти свойства можно ассоциировать с предрасположенностями к каким-то болезням, способностями отвечать на ту или другую терапию. Для этого достаточно взять группу людей, которые вам интересны, и описать их по геномной последовательности. Потом взять другую, контрольную, группу людей и определить их геномные последовательности. Потом посмотреть, что есть общего у этих групп, а чего нет. Получить набор «опечаток» в последовательностях ДНК, которые есть у этой группы и у той. Если вы найдете что-то, вы не сможете говорить, что изменения в ДНК ответственны за какие-то свойства той или другой группы, так как механизм возникновение свойств может быть очень сложным. Но, например, делать диагностику вы можете. Диагностика будет тем точнее, чем большее количество людей в двух группах вы сравните.

— Диагностику чего?

— Диагностику рисков заболеваний — если вы, например, сравниваете здоровых людей и людей с каким-то конкретным заболеванием. Возвращаясь к этносам: есть люди, имеющие какие-то заболевания и принадлежащие к какому-то этносу. Для выбора наиболее эффективной стратегии лечения вам часто придется учитывать и генетические признаки, влияющие на развитие болезни, и этнические признаки, они влияют друг на друга.

«Генофонд не улучшается»

— В наиболее продвинутых исследованиях, странах или проектах сколько уже изученных людей?

— В Англии после лондонской олимпиады решили сделать большой проект — за несколько лет 100 тыс. геномов. Сделали, закончили в 2019 г. Эти геномы были сделаны, в основном, для раковых пациентов. К полученным данным обеспечен доступ ученых и медиков. Также обеспечен обезличенный доступ к медицинским данным. Возникает возможность персонифицированной медицины -  на деле, а не на словах.

Мы общались с каждым из существующих мировых центров секвенирования. Один из самых первых проектов такого рода был сделан в Исландии. У них прекрасный центр. И кроме геномных и медицинских данных у них есть еще исторические данные. Представим себе, что сейчас мы на поверхности находимся среди существующих людей, но за нами стоят все наши предки. В Исландии и в некоторых других странах ситуация совершенно замечательная, потому что остров был заселен небольшим количеством людей, вошедших туда около 1000 лет назад. Там очень хорошо сохранились церковные записи того, кто на ком женился, кто кого родил и проч. Вы можете проанализировать, кто являлся предками живущих людей сейчас и как эти живущие сейчас люди связаны друг с другом. Имея такую информацию в глубину, прослеживая, например, продолжительность жизни людей, которые записаны в церковных книгах, какие были болезни, можно делать очень глубокие ассоциативные исследования.

— Сколько там человек обследовали, сколько получили данных?

— Практически все население, там около 350 000 жителей.

— Для статистики нормально?

— Да.

— И какие эвристические победы у них в Исландии случились?

— Как бизнес это оказалось нежизнеспособным, в частности, потому что они были первые. Исландский геномный центр обанкротился, его выкупила частная компания. Но знания никуда не делись. С ними можно работать и их ценность будет со временем увеличиваться, когда будет появляться все больше и больше таких проектов.

Секвенирование — это определение последовательности ДНК, соответствующий прибор называется секвенатор. Для организации геномного центра нужно иметь секвенаторы, которые могут быстро и дешево определять последовательности генов, и огромное хранилище, где полученные данные будут храниться и анализироваться. Например, мы можем, имея эти данные и накапливающиеся в ходе нашей жизни медицинские данные, потом оценить, что и как происходит у конкретных людей с определенным генетическим профилем, может быть, потом как-то на это влиять. Мы точно можем делать диагностику, связанную, например, семейным планированием.

Для ряда задач важно работать с семьями. Можно себе легко представить ситуацию, когда у какой-то пары родился больной ребенок. У многих людей есть желание завести еще одного. Вопрос, стоит это делать или не стоит, какие риски. Для того, чтобы оценить, есть проблема или нет, вам нужно иметь полногеномную информацию родителей и ребенка, чтобы понять, какие шансы рождения здорового ребенка. Шуточное утверждение, что нет здоровых людей, есть недостаточно диагностированные, оно в сущности, верное. 

У каждого из нас есть масса генетических недочетов, «опечаток», некоторые из них могут быть вредными и опасными. Но они у нас не проявляются, потому что мы все задублированы, как военный самолет. У нас половина генов от мамы, половина от папы. Папа дал свои гены со своими «опечатками», мама дала те же гены, но своими. Вероятность того, что одна и та же «опечатка» попала в один ген и у папы, и у мамы, очень мала. Поэтому мы все дефектны в некотором смысле, но хорошая копия гена закрывает плохую, и мы более или менее живем счастливо и нормально. Но когда у вас есть партнер, с которым вы хотите завести ребенка, может так случиться, что у него повреждена одна из копий того же самого гена, что и у вас. При зачатии ребенка это может создать проблему. Полезно про нее знать заранее и, если есть возможность и желание, избежать ее. Для этого надо знать генетическую информацию – свою и партнера и иметь возможность получить квалифицированную консультацию врача генетика

— На сегодняшний день планирование семьи — это какое-то большое исследование или, грубо говоря, пришел, сдал кровь, ушел?

 — Это все можно делать на разных уровнях. Наличие полногеномной информации позволяет это сделать наиболее полно. Пока большинство людей на задумывается об этом. Но в будущем проблемы с этим будут серьезнее: человечество в значительной степени за счет развития медицины и здравоохранения выходит из-под действия отбора. Совсем недавно, в XIX веке, все, включая семьи монархов, рождали по десять и больше детей, а выживало мало. Понятно, что это в некотором смысле рулетка, но некоторые из тех, кто не выживал, они подвергались действию, если хотите, очищающего отбора. Сейчас мы не рождаем по десять детей. Почти все, кто родились, выживают. И слава Ббгу. Но генофонд от этого не улучшается.

— Настолько сильно он ухудшается?

 — Довольно сильно. Вообще ухудшение генофонда довольно быстро. В этом кафе, где мы разговариваем, десять человек сейчас сидят, из них только один мог бы здесь быть еще каких-то 100 лет назад — остальные умерли бы в детстве. Многие из нас выжили, в некотором смысле, вопреки генетике, но благодаря развитию медицины, а потом мы передаем неоптимальные варианты генов своим детям.

 — Что в вашей работе сейчас в лучшем состоянии: система накопления данных или способы их обработки?

 — Безусловно, одна из задач — это просто накопление большого количества полногеномных данных для будущего анализа. Само по себе хранение — очень большая проблема. Это огромные хранилища с очень продвинутой архитектурой, системами безопасности, допусков и т.д. Но самым  лимитирующим является анализ данных, получение смыслов из данных. То есть совершенно очевидно, что будущее за информатиками и алгоритмистами, за всеми этими модными «большими данными». Само секвенирование становится все дешевле. Сейчас начинают говорить, что, может быть, дешевле заново секвенировать, чем хранить. 

 — Как носители сохраняются навечно?

 — Все данные дублируются многократно. В Китае, с которым мы сейчас довольно тесно связаны, есть большая компания. Так они в какой-то горе вырыли дыру и туда просто все эти данные забрасывают. Это какое-то чудовищное по размерам хранилище данных, которые ждут анализа в будущем. Но нам пока до этого далеко, у нас другие проблемы. 

 В администрации президента был проделан анализ перед принятием решения о необходимости программы развития генетических технологий. Выяснилось, что у нас есть несколько сотен аппаратов для секвенирования генома, они разбросаны по всей стране — едва ли не каждый университет и научный центр закупал себе какую-нибудь такую модную железячку. Но в целом эти машины загружены примерно на 7%. Потому что для них нужны специалисты, которых нет, для них нужен дорогостоящие реагенты, которых нет. Для них нужны задачи, которых тоже часто нет. Многие из этих аппаратов заведены просто как некое чудо, чтобы было. Консолидация усилий выгодна всем заинтересованным сторонам. И это позволило бы всю эту систему сдвинуть вперед. 

Такого рода обьединение усилий должно стимулировать развитие геномной отрасли. Потому что можно себе представить, что массу анализов можно будет делать просто на аутсорсе. Есть большое количество компаний, которые были бы счастливы, если бы им дали доступ к масштабным обезличенным данным по секвенированию. Они бы их анализировали и создавали новые продукты для диагностики и медицины.

Есть поручение президента о том, что деньги, которые «Роснефть» дает на технологическое партнерство, не должны являться частью налогооблагаемой базы. В этом направлении сейчас ведется работа с Минфином и Минобрнауки, но пока решения о предоставлении такого рода налоговых стимулов нет. Но после того как вопрос финансирования будет урегулированы, мы сможем начать двигаться очень быстро. Потому что планы наши детально проработаны — вплоть до коммерческих предложений по всей интересующей нас приборной базе. Нас держит только отсутствие решения регулятора.

«Мы с нуля создали лучшую образовательную программу по генетике»

— Как будет осуществляться руководство проектом?

— Для этого «Роснефть» создала две организации. Первая — Автономная некоммерческая организация развития генетических технологий (АНО). Она уже существует. В попечительский совет приглашены [вице-премьер] Татьяна Голикова, [главный исполнительный директор «Роснефти»] Игорь Сечин, [помощник президента РФ] Андрей Фурсенко и [министр науки и высшего образования] Валерий Фальков. Эта организация должна определять стратегические цели всего проекта и его взаимодейсствие с другими ведомствами. Также есть возглавляемое мною ООО «Биотехкампус», которое при открытии финансирования начнет заниматься именно научно-прикладной и технической проблематикой.

 — Это будет своего рода корпоративный институт?

— Да. Но эта площадка будет, безусловно, открыта для всех. В частности, потому что, когда наш центр заработает, будет очень много людей, потенциально заинтересованных работать с нами. Но, опять же, так как «Биотехкампус» находится под АНО и в попечительском совете АНО есть важные люди, представляющие различные интересы как государства, так и компании, то очевидно совершенно, что загрузка центра будет образовываться в соответствии со стратегическим видением АНО. То есть, под эгидой АНО должны проводиться какие-то стратегические сессии для выявления направлений, которые представляют наибольший интерес.

— А в чем заключается образовательная составляющая этого проекта?  

 — С сентября прошлого года организована магистерская программа «Генетика и здоровье человека» на биофаке МГУ. Она была организована после прямых переговоров с [ректором МГУ им. М. В. Ломоносова] Виктором Садовничим. Несмотря на то, что мы, по сути, никак широко не рекламировали эту программу, у нас был конкурс пять человек на место — самый большой конкурс на биофаке. Мы с чистого листа создали лучшую образовательную программу по генетике в стране. Для меня очень важно, чтобы ребята, обучающиеся на программе сегодня, работали не в академических институтах, а в медицинских учреждениях. Стране нужны люди, которые знают не только биологию и генетику, но и реальности медицинской жизни. Я бы хотел, чтобы мы готовили юношей и девушек, которые не просто желали бы опубликовать еще одну научную статью. Цель в том, чтобы подготовить классных специалистов, которые могут внести реальный вклад в улучшение здоровья людей. 

— Это уникальные специалисты получаются.

 — Конечно. Мы должны совместить знания практической медицины и генетики человека с технологическими знаниями, связанными с возможностями использования секвенирования и биоинформатическим анализом. Я далеко не уверен, что защита диссертации в данном случае для них является самым важным. Люди, которые работают в лучших мировых геномных центрах, — не все, но многие, — выбирают себе не научную работу. Это не наука в полном смысле этого слова, это машина, которая генерирует данные. Представьте себе лабораторию типа «Инвитро», «Медси» и проч. Она работает, приносит пользу людям. Это не означает, что там не могут проводиться научные исследования, но наша непосредственная задача — производить данные, организовать производство этих данных, создать стандарт их производства, который желательно сделать общим для всей страны, и вместе с медиками использовать эти данные для организации наиболее эффективного лечение определенных групп пациентов.

— Сколько человек уже учится?

— Сейчас пока десять, но это первый набор. Нужно с чего-то начинать. Надеюсь, что  мы будем увеличивать — программа, безусловно, успешна. Нет никаких сомнений, что нам удалось ее с нуля сделать хорошо. А подготовка специалистов такого уровня очень важна для страны.