Владислав Шестаков: «Доверие возникает тогда, когда идет открытая работа»

Почти три года назад в России появился инспекторат, который проверяет фармацевтические предприятия на соответствие требованиям надлежащей производственной практики (GMP, Good Manufacturing Practice). Стандарты GMP устанавливают требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств.

Правда ли, что немецкие лекарства лучше индийских, какие нарушения на заводах чаще всего находят инспектора и почему российский инспекторат уважают в других странах? Об этом изданию «Ведомости&» рассказал директор ФБУ «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (ФБУ «ГИЛС и НП»), заместитель руководителя государственного GMP-инспектората Владислав Шестаков.

– Свою деятельность мы начали очень символично – 12 апреля 2016 г., в День космонавтики. Гагарин сказал: «Поехали», и у нас инспектора тоже поехали по всему миру. К сегодняшнему дню мы провели 1293 проверки в 68 странах. Как видите, география очень широкая.

– Сначала лидером по числу инспекций была Индия, на 2-м месте шла Германия, сейчас Германия на 1-м месте.

– Именно производственных площадок. Если у одного производителя два завода в разных городах, это две разные проверки. У нас была ситуация, когда на одной площадке осуществляется контрактное производство для двух разных компаний – это тоже две проверки. Мы смотрим производственные процессы в соответствии с заявкой производителя по каждому лекарственному средству, заявленному к инспектированию.

– Прежде всего это требование российского законодательства. При процедуре новой регистрации, перерегистрации либо внесении изменений в регистрационные документы (при изменении места производства, методов контроля качества, внесении субстанций в реестр) в комплекте документов, подаваемых в Минздрав РФ иностранными производителями, должно присутствовать заключение о соответствии производителя требованиям Правил надлежащей производственной практики. Мы как учреждение, уполномоченное Минпромторгом РФ на проведение инспекций, должны убедиться в том, что производство соответствует правилам GMP, которые установлены на территории Российской Федерации.

Кроме того, как показал наш опыт, производство одного и того же лекарственного средства может осуществляться на различных производственных линиях и в разных условиях, для разных рынков (например, производство лекарственных средств для рынка Японии практически всегда происходит на выделенной линии).

Приведу такой пример. При проведении инспекции компаний из числа big pharma, которые имеют американские и европейские сертификаты GMP, наши инспектора тем не менее находят серьезные несоответствия, в результате чего Минпромторг РФ отказывает компаниям в выдаче заключения. Чаще всего это связано с производством стерильных лекарственных средств, когда компания не проводит расследование, достаточное для выявления корневой причины несоответствия – нестерильности. В целом если говорить о результатах инспекций компаний из big pharma, то, по нашим данным, количество отказов не превышает 16%.

– Существует мнение, что эффект от таблеток, купленных в Германии или Франции и приобретенных в России, не всегда одинаков. Считается, что от аспирина, купленного во Франции или Германии, эффект наступает быстрее. Я говорил с экспертами, спрашивал: возможно ли такое? Тут все зависит от состава препарата: например, где-то больше примесей, где-то – меньше. Но это зависит от требований страны, где производится тот или иной препарат. Производитель выстраивает производственный процесс по тем нормативам, которые действуют в стране, на рынок которой данные препараты поступают. Но подчеркну: речь в данном случае идет об эффекте, а не о качестве препарата, и это субъективная оценка.

– Правила надлежащей производственной практики по миру в достаточной степени унифицированы. Однако мы не можем говорить об их полной идентичности. В странах Европы GMP существует вот уже более 25 лет, с момента появления правил GMP стран Европейского союза (GMP EU), утвержденных Директивой 356/91. Для России переход к соответствию международным требованиям Правил надлежащей производственной практики фактически начался с 2014 г. – с момента вступления в силу приказа Минпромторга № 916 «Об утверждении правил GMP». Действующие российские правила GMP являются прямым переводом версии 4.0 европейских правил GMP 2013 г. На данный момент готовятся правки с учетом изменений, произошедших в европейских правилах в 2016–2017 гг.

Также существуют определенные национальные особенности – трактовки и подход экспертов. Есть подходы к классификации несоответствий – критические, существенные и несущественные. Здесь огромное поле для деятельности, поскольку четкой классификации нет. Все довольно сильно зависит от трактовки конкретного инспектора и его профессиональной подготовки.

– Доверие возникает тогда, когда идет открытая работа с регулятором страны, когда есть возможность определить профессиональный уровень инспектората и возможность совместной работы с коллегами. Сегодня все мировое сообщество производителей понимает важность задачи снижения нагрузки на бизнес. У производителя до трети времени уходит на инспекции. В рамках производственного процесса это серьезная нагрузка. Компании активно просят регуляторов о том, чтобы они гармонизировали подходы.

Есть PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) – организация, куда входят мировые инспектораты, она создавалась как добровольное объединение и существует примерно с 1995 г. Только в этом году достигнуты договоренности, которые позволяют странам допускать взаимное признание [сертификатов GMP]. Другой пример – Евразийский союз. За небольшой промежуток времени эксперты разработали десятки документов, благодаря которым мы можем сейчас говорить о взаимном признании результатов проверок GMP внутри Евразийского союза. У нас уже есть взаимное признание по локальным производителям. Это означает, что если российская сторона выдала сертификат, то все страны Евразийского союза этого производителя автоматически принимают и не подвергают повторной инспекции. С 2021 г. такой подход будет действовать и на международном уровне. То есть если мы проверили какую-то иностранную компанию и выдали сертификат, то все страны ЕАЭС этот сертификат будут признавать.

– Именно так.

– С международными рынками ситуация иная. Взаимного признания наших сертификатов нет. В прошлом году мы подали заявку на вступление в PIC/S, это уже третья попытка. Нам сразу сказали: вступать будете долго – лет шесть. При том что Хорватия вступила в PIC/S за год, предварительно приведя свою регуляторную систему в соответствие с рекомендациями организации. Как им это удалось? Все просто: в тот же год Хорватия вступила в Евросоюз. То есть, получается, в PIC/S учли политический компонент, хотя утверждают, что организация вне политики и придерживается норм открытости и профессиональной оценки. Мне непонятно, почему Россия должна пройти столь долгий путь в шесть лет. Моя позиция такова: мы будем вступать, но не надо сидеть и ждать, надо усиливать работу по международному сотрудничеству, взаимодействовать с инспекторатами тех стран, где есть желание взаимодействовать, где у российской фармацевтической отрасли есть потенциал экспорта. Потому что основная задача – создать имидж страны с точки зрения регуляторики, показать, что у нас достойная регуляторная система. Мы для них некая неизвестность, ведь наш инспекторат образовался недавно. А все, что неизвестно, пугает. Поэтому наша задача в международном плане быть проактивными, не просто присутствовать, а выступать, доказывать, показывать наш уровень компетенций. И тогда путь вступления в PIC/S может сократиться.

– В первую очередь с теми, с которыми у нас совпадает политический вектор развития. Со странами, которые выражают желание сотрудничать – а мы это видим и чувствуем в ходе международных поездок. Это страны Азии, бывшего соцлагеря, Латинской Америки – там почти все государства готовы взаимодействовать с Россией. В рамках БРИКС тоже есть страны, заинтересованные в сотрудничестве. Со следующего года мы планируем усиливать международную активность, чтобы показывать всему миру – регуляторика России соответствует самым высоким стандартам. Конечно, есть проблемы. Но, как говорят коллеги-инспектора, очень важно, чтобы компания сама знала и признавала свои проблемы, была готова их исправить. Тогда возникает элемент доверия.

– Инспекция начинается с того, что производитель должен подать в Минпромторг заявку на инспектирование и определенный перечень документов. Министерство проверяет поданную документацию в течение 10 дней. Если нет вопросов по документам, то готовится приказ на проведение инспекции и направляется в адрес института. Мы формируем график инспекции, согласуем его с Минпромторгом РФ, уведомляем производителя, составляем план проверки с учетом тех элементов производственного процесса, которые мы должны проверить. Затем план проверки отправляем производителю, таким образом, он может подготовиться к инспекции, собрать и представить инспекторам необходимые документы. На площадку выезжает инспекционная группа, состоящая не менее чем из двух инспекторов в зависимости от объема инспектируемого производства. Инспекция проходит в среднем 3–5 дней. Если в одном регионе находится несколько производителей, мы стараемся выстроить логистику таким образом, чтобы провести инспекции в кратчайшие сроки. В начале инспекции мы проводим установочное совещание, по ее окончании – завершающее совещание. Если выявлены критические несоответствия, то мы озвучиваем это представителям площадки на завершающем совещании и по результатам отчета информируем регулятора этой страны. Рабочий язык инспекции обычно английский. Но есть такие страны, где возникают сложности с переводом: сначала там переводят с национального языка на английский, а потом на русский. Это, конечно, увеличивает время инспекции.

– Это не совсем так. Зависимость чисто статистическая: чем больше инспекций, тем больше вопросов.

– По итогам проверки мы выдаем отчет, а окончательное решение, выдавать ли заключение, принимает Министерство промышленности и торговли. Примерно 30% проверок заканчивается отказом. Это, конечно, высокий процент. Самые частые нарушения – несоответствие регистрационному досье, несоответствие септическим требованиям, стерильности, недостаточное тестирование входного исходного сырья. У компаний порой поверхностное знакомство с правилами.

Один из камней преткновения – аномальная токсичность (тест, предполагающий использование животных. – «Ведомости&»). Дело в том, что в нашей фармакопее есть такое требование, и оно является обязательным, а в Европе такие тесты исключены почти из всех фармакопейных статей. Но инспекция должна проконтролировать соответствие регистрационного досье производственному процессу и производственной площадке. Если у них в документах указан тест на аномальную токсичность, мы говорим: покажите результаты тестирования. Нам отвечают: нет, у нас это запрещено. Тогда инспектор вынужден отметить в заключении, что данный тест не проведен и лекарственный препарат выпущен на рынок без выполнения всех тестов, указанных в документах. Производители снова заявляют, что не могут этого сделать. Но в документах, подаваемых в Минздрав, указывают на проведение данного теста. В итоге крайними оказываются инспектора, хотя они и руководствуются исключительно буквой закона. Мы, конечно, понимаем зарубежных коллег – у них это правило отменили, но у нас-то оно действует. И специалисты в компании, которые за это отвечали, должны были поднимать этот вопрос: просим рассмотреть возможность заменить аномальную токсичность на другой метод. Но никто же не думал, что будет инспекторат из России. Его же с 90-х гг. никак не получалось создать.

Другой пример: мы поехали инспектировать одну европейскую компанию, проверять препарат, в досье которого написано: «Все стадии производства». Начинаем знакомиться с документами на производственной площадке – и выясняется, что здесь, на этом предприятии, препарат лишь вторично упаковывают в картон, а все остальные стадии его производства находятся в Индии. То есть вы приходите в аптеку с намерением купить препарат европейского производителя, а вместо этого получаете лекарство индийского производства, которое, кстати, могли бы купить и дешевле. Я считаю, что это недопустимые ситуации, и наши инспектора их выявляют. Были и такие ситуации, когда наши эксперты приезжали в Европу, а там нет производственной линии – разобрана.

– Видимо, зарубежные коллеги-производители первое время были поражены и подходом, и глубиной, и профессионализмом наших специалистов. Есть инспекции других стран, которые проходят в лайт-варианте. Когда мы видели их решения, было очевидно: они попросту не были на производстве.

– За этим мы следим очень жестко с помощью мобильной связи. У всех сотрудников свой IP-код, и инспекция постоянно отслеживает, где находится специалист. Наши инспектора на связи постоянно – в Skype, на телефоне. И потом состав инспекционных команд всегда меняется, устоявшихся нет, поэтому по дружбе никто никого не прикроет. Кроме того, у нас многоуровневая образовательная программа подготовки инспекторов, которую мы разрабатывали в том числе с привлечением ведущих зарубежных экспертов. С самого начала мы понимали, что кадры – это основа. Люди пришли из промышленности, у них большой опыт в производстве, но для инспектирования нужны помимо отличного знания предмета еще и особый склад характера, определенная этика поведения, умение оценить и правильно классифицировать несоответствия.

Так что нашим инспекторам приходится много учиться, можно сказать, что для них это непрерывный процесс. Учебная программа состоит из трех этапов, первый – 280 часов теории, и два практических блока – в сумме 184 часа. Следующий уровень – это обучающий курс, организованный Центром сотрудничества ВОЗ «Фармакон», Датским колледжем фармацевтических практик в сотрудничестве с фармацевтическими правилами ВОЗ стран СНГ, Копенгаген. И далее постоянная система внутреннего обучения, которая позволяет поддерживать знания в актуальном состоянии, получать знания и навыки по новым специализациям. Сейчас мы активно отрабатываем обучающие мероприятия с евразийскими коллегами, проводим совместные обучающие инспекции, поскольку понимаем: единые подходы, правила и требования к организации и проведению инспекций, умение работать в команде, состоящей из инспекторов государств – членов ЕАЭС, а также выработка общего мнения по итогам инспектирования – это залог успеха. Мы одни из первых в мире, кто начал применять принципы открытости. Мы информируем регуляторный орган страны, в которой планируется инспекция, и он дает рекомендации о необходимости участия местного инспектората в наблюдении за проведением инспекции. Для нас это обязательная часть процедуры. Но вы знаете, сколько коллег ответили на наше приглашение? Всего 10%. А мы говорим о глобализации, о взаимодействии. Хочется как-то донести, что СССР, а потом Россия всегда была высокоинтеллектуальной страной. И если мы за что-то взялись, то сделаем это хорошо. Все удивляются: за такой короткий период? Да, за такой короткий период. У нас есть примеры энтузиазма, фанатичного отношения к делу. Мы понимаем, что представляем Россию на международной арене, наш инспекторат уже все знают, по-разному оценивают, но по крайней мере уважают. Может, и не любят, но уважение испытывают.

– С помощью этого «виртуального завода» мы готовим новые кадры и для нашего инспектората, и для российской фармотрасли в целом. Это наше ноу-хау в образовательной сфере. Совместно с российской студией LikeVR мы спроектировали и разработали программно-аппаратный комплекс «Виртуальное производство». Это приложение, в котором преподаватель может конфигурировать и создавать отдельные сессии для учащихся, а обучающиеся могут интерактивно взаимодействовать с объектами системы. Там есть пространство производства – в трехмерной графике воссозданы технологические цепочки оборудования, с помощью анимации воспроизводятся все производственные процессы в зависимости от типа продукта. Преподаватель создает конфигурацию задания, которое включает некоторые отклонения от GMP. Задача обучаемого – зафиксировать выявленные отклонения. Система оценивает действия обучаемого, а по итогам выставляет оценку и сохраняет статистику.

– Общая численность инспектората – 65 человек, из них на инспекции выезжает 60 экспертов, а остальные оценивают документы по приезде.

– Когда все начиналось, очередь была. Но люди поработали и поняли: это очень тяжелый труд, ответственность огромная, риски высокие. Человек много в поездках находится, может приехать из Латинской Америки и полететь в Японию. Это колоссальная физическая нагрузка. В среднем на одного нашего инспектора в самом начале приходилось до 50 инспекций в год. Сейчас – до 30 инспекций в год.

– Да, и это очень много. Отчеты готовят в дороге. Вот говорят, что инспектора у нас получают хорошую зарплату. Я спрашиваю: а какую же они должны получать за такой труд?! Естественно, хорошую. Это необходимое условие, чтобы привлекать и удерживать высококлассных специалистов.

– Компания, которой отказано в получении сертификата GMP, кроме репутационных рисков несет и другие. Если мы находим критические нарушения, то информируем Минпромторг, который в рамках межведомственного сотрудничества передает эти сведения в Росздравнадзор, а тот уже может принять решение вплоть до приостановки обращения продукции на территории России. Это изъятие из оборота. Хотя, наверное, и ввоз должен быть приостановлен, это было бы разумно. Думаю, это следующий этап. В ФЗ № 140 четко прописано, в каких случаях рассматривается вопрос о приостановлении обращения препарата на территории РФ: если состав и технология отличаются от заявленного в досье, введены новые методы контроля или появились новые вспомогательные вещества, если препарат произведен на площадке, не указанной в регистрационном досье.

– Пока, к счастью, немного – можно пересчитать по пальцам одной руки. Слава богу, это явление не носит масштабный характер. Я знаю, что, когда наша инспекция начала работать, многие компании стали перестраивать работу своих регуляторных подразделений. Вплоть до того, что после инспекций были увольнения сотрудников. Потому что для компаний с мировым бэкграундом это в первую очередь репутационные риски. У нас же нет никакой предвзятости, но мы понимаем, что во главе угла – здоровье пациента. Министерство при принятии решений оценивает все риски, поскольку от этого зависят жизнь и здоровье граждан России. По орфанным заболеваниям, например, министерство принимает более гибкие решения, поскольку от этого зависит жизнь людей, и в данном случае самым высоким является риск отсутствия препарата на рынке.

– Очереди нет. Закон дает на инспекцию 160 дней. С 2016 г. мы укладывались в 60 дней, сейчас это не более 112 дней, т. е. у нас есть определенный запас времени. Срок инспекции мы согласовываем с производителем. Иногда бывает, что производитель говорит: нам очень важно сделать раньше. Если у нас есть ресурсы и возможности, идем навстречу. Кстати, в мире это мало где встречается. Я знаю пример, когда российские фармпроизводители договаривались с кипрской инспекцией, на встречу пришел главный инспектор и сказал: через пять лет приедем. Такие примеры – через год, через два – для международных инспекций нормальная практика. У нас все происходит намного быстрее. &

Текст: Инесса Демидова